Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas - An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism

ABSTRACT Prolactinomas are the most common pituitary adenomas (approximately 40% of cases), and they represent an important cause of hypogonadism and infertility in both sexes. The magnitude of prolactin (PRL) elevation can be useful in determining the etiology of hyperprolactinemia. Indeed, PRL levels > 250 ng/mL are highly suggestive of the presence of a prolactinoma. In contrast, most patients with stalk dysfunction, drug-induced hyperprolactinemia or systemic diseases present with PRL levels < 100 ng/mL. However, exceptions to these rules are not rare. On the other hand, among patients with macroprolactinomas (MACs), artificially low PRL levels may result from the so-called "hook effect". Patients harboring cystic MACs may also present with a mild PRL elevation. The screening for macroprolactin is mostly indicated for asymptomatic patients and those with apparent idiopathic hyperprolactinemia. Dopamine agonists (DAs) are the treatment of choice for prolactinomas, particularly cabergoline, which is more effective and better tolerated than bromocriptine. After 2 years of successful treatment, DA withdrawal should be considered in all cases of microprolactinomas and in selected cases of MACs. In this publication, the goal of the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism (SBEM) is to provide a review of the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia and prolactinomas, emphasizing controversial issues regarding these topics. This review is based on data published in the literature and the authors' experience.

Prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos: diagnóstico e manejo / Dopamine-agonists-resistant prolactinomas: diagnosis and management

Prolactinomas são os tumores hipofisários funcionantes mais freqüentes, sendo as drogas agonistas dopaminérgicas (AD) a principal opção para seu tratamento. Resistência à bromocriptina (BRC), primeiro AD a ser utilizado, definida como ausência de normalização da prolactina (PRL) ou de redução tumoral durante o tratamento, é relatada em 5 a 18 por cento dos pacientes tratados. Novos AD, como a cabergolina (CBG), são alternativa eficaz já que podem normalizar a PRL e reduzir tumores em até 86 por cento e 92 por cento dos casos, respectivamente. Mesmo assim, uma porcentagem dos pacientes pode ser chamada de resistente aos AD. Os mecanismos para a resistência ainda não são completamente elucidados e, embora pouco freqüentes, os prolactinomas resistentes aos AD representam um desafio para o tratamento. As alternativas como cirurgia e radioterapia podem não alcançar a normalização da PRL e, portanto, não resolver os sintomas ligados à hiperprolactinemia. Tratamento do hipogonadismo com reposição de esteróides sexuais, assim como estimulação ovulatória quando o desejo for a gravidez, podem ser alternativas para casos com crescimento tumoral controlado. Novas drogas como anti-estrógenos, novos AD, análogos específicos de subtipos do receptor da somatostatina, drogas quiméricas com ação no receptor da somatostatina e da dopamina e antagonistas da PRL estão sendo estudados e podem representar alternativas futuras ao tratamento deste grupo de pacientes.

Cabergolina como alternativa no tratamento clínico de prolactinonas: experiência na intolerância/resistência à bromocriptina / Cabergoline as an alternative in prolactinomas clinical treatment: experience in the bromocriptine intolerance/resistance

Cabergolina (CAB, Pharmacia) é um agonista dopaminérgico derivado do ergot com longa ação após administração oral, que já tem demonstrado ser de utilidade para o tratamento da hiperprolactinemia. Quarenta e cinco pacientes (36 mulheres, 9 homens) com prolactinomas (27 micro, 18 macro), intolerantes e/ou resistentes à bromocriptina (BRC) foram tratados com dose semanal de CAB de 0,25 a 7mg (mediana: 1mg) dividida de 1 a 7 administrações. O tratamento, em compassionate basis, variou de 1 a 38 meses (mediana: 12 meses). Entre os 38 pacientes com intolerância persistente à BRC (sintomas digestivos, n=27; hipotensão postural, n=13; congestão nasal, n=5; manifestações psiquiátricas, n=4; retenção urinária, n=1), somente 5 permaneceram intolerantes à CAB (sintomas digestivos, n=2; hipotensão postural, n=2; congestão nasal, n=1). Todos aqueles que toleraram bem a BRC também o fizeram com CAB. Onze casos alcançaram normalização da prolactina durante o uso de BRC. Estes pacientes e outros 19 também resolveram a hiperprolactinemia com CAB. Entretanto, somente 3 dos 7 pacientes resistentes (dose diária de BRC de 10 a 25mg) tiveram a prolactina sérica normalizada durante o uso de CAB. Redução tumoral foi documentada por ressonância mag-nética ou tomografia computadorizada em 7 macroprolactinomas durante o tratamento com CAB. Assim, devido à sua excelente eficácia, tolerabilidade e comodidade posológica, a CAB apresenta-se como importante alternativa no tratamento clínico dos prolactinomas.

Macroprolactinomas masquerading as pseudoprolactinomas: the high dose hook effect

Serum prolactin level is very important to discriminate prolactiomas from other causes of hyperprolactinemia, specially pseudoprolactinomas. We describe two hyperprolactinemic men: case 1 is 28y old with headache, left eye visual loss and ptosis associated with a huge mass of the sellar region who was operated on elsewhere by transcranial route. These was no visual amelioration. Two months after surgery the patient was admitted to our Unit with impairment of right eye vision. Galactorrhea was found and imaging evaluation showed persistence of a large tumor. After blood sampling for hormonal assessment, oral bromocriptine (10 mg/day) was started and a dramatic right visual improvement was noticed. However, basal prolactin by immunoradiometric assay (IRMA) was 97mug/L. Due to the clinical signs and response suggesting prolactinoma, prolactin level was reassessed. A two-incubation and serial dilution of the same sample up to 1:1,200 disclosed a prolactin value of 25,572 mug/L. Case 2 is 20y old with headache, bitemporal hemianopsia, seizures and hypogonadism secondary to a giant tumor arising from the sellas region. Initial serum prolactin level measured by IRMA was 104 mug/L, which after two-incubations and dilutions up to 1:200 disclosed a value of 17,736 mug/L; clinical treatment was instituted with good results. In order to avoid unnecessary surgeries, we recommend a two-incubation procedure in routine prolactin determinations when IRMA is used.